2月13日,國際著名醫學學術期刊《柳葉刀》子刊eClinicalMedicine在線發表了貝達藥業恩沙替尼研究成果。該研究是由浙江大學醫學院附屬第二醫院李雯教授、夏旸教授團隊主導的II期臨床研究(EMBRACE試驗),評估了新型Ia型MET抑制劑恩沙替尼在攜帶MET外顯子14跳躍(以下簡稱“METex14”)突變的晚期非小細胞肺癌(以下簡稱“NSCLC”)患者中的療效與安全性。
METex14突變是NSCLC中重要的驅動基因變異,約占2%-4%,多見于老年患者,傳統化療療效有限。盡管現有Ib型MET抑制劑(如卡馬替尼、特泊替尼)已被批準,但其高發的外周水腫(32%-74%)及耐藥后序貫治療困難等問題仍亟待解決。恩沙替尼作為多激酶抑制劑,此前已獲批用于ALK陽性NSCLC,其獨特的Ia型MET抑制機制在臨床前研究中顯示出對MET信號通路的強效阻斷作用。
EMBRACE試驗為開放標簽、單臂II期研究,納入31例既往接受過化療或免疫治療失敗的METex14突變晚期NSCLC患者,給予恩沙替尼225mg每日一次治療,直至疾病進展或不可耐受毒性。主要終點為研究者評估的客觀緩解率(ORR),次要終點包括疾病控制率(DCR)、無進展生存期(PFS)及安全性。
研究結果顯示,恩沙替尼具有顯著抗腫瘤活性,ORR達53.3%(16/30),DCR為86.7%(26/30),中位PFS為6.0個月,中位緩解持續時間(DoR)7.9個月;腦轉移患者獲益突出,5例基線腦轉移患者中,4例達到部分緩解(ORR為 80%),中位PFS為9.5個月。在安全性方面,在出現治療相關不良事件(TRAEs)的患者中,僅23.3%為3級,無4-5級事件或治療相關死亡,最常見TRAEs為皮疹(46.7%)、轉氨酶升高(23.3%)及貧血(23.3%),外周水腫發生率僅13.3%,顯著低于Ib型MET抑制劑。在ctDNA(循環腫瘤DNA)動態監測指導治療方面,4周時ctDNA清除的患者ORR達80%,中位PFS延長至9.5個月,顯著優于未清除組(2.2個月),提示ctDNA可作為療效預測的動態標志物。
浙江大學醫學院附屬第二醫院夏旸教授指出,恩沙替尼為METex14突變患者提供了高效且耐受性更佳的選擇,其較低的耐藥風險還支持與Ib型抑制劑的序貫治療,如研究中4例患者耐藥后接受賽沃替尼仍持續獲益。
貝達藥業副總裁張惠軍表示,此次研究首次在METex14突變人群中證實了動態生物標志物ctDNA清除與長期預后的相關性,進一步揭示了ctDNA在療效預測中的潛力,為METex14突變晚期NSCLC這一難治性肺癌亞型提供了新的治療選擇。近期,恩沙替尼已在美國獲批用于治療ALK陽性NSCLC,美國NCCN指南也將其新增為ALK重排患者的一線治療推薦方案,彰顯其國際認可度。EMBRACE試驗研究成果的發表有望加速恩沙替尼在全球范圍內的臨床轉化,惠及更多患者。