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本報記者 項 錚

       7月19日，貝達藥業(yè)股份有限公司凱美納一項重磅研究——BRAIN研究在國際知名期刊《柳葉刀?呼吸醫(yī)學(xué)》全文發(fā)表，該研究負責(zé)人是廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授，楊衿記教授是第一作者，中國胸部腫瘤研究協(xié)作組發(fā)起。該研究是全球頭對頭比較表皮生長因子受體激酶抑制劑（EGFR-TKI）凱美納和全腦放療治療EGFR突變型全腦轉(zhuǎn)移的Ⅲ期臨床試驗。此研究證實針對一線治療EGFR突變的全腦轉(zhuǎn)移患者，研究結(jié)果表明，EGFR-TKI凱美納成為治療此項疾病的重要治療方案。

埃克替尼BRAIN研究

       吳一龍教授告訴記者，肺癌腦轉(zhuǎn)移是晚期非小細胞肺癌患者嚴重的問題，40%的患者晚期都會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，而且在1—2月內(nèi)死亡。以前的治療方法是全腦放療，效果好的病人生存期為2—4個月，但是這將對患者的神經(jīng)系統(tǒng)腦功能有影響，由于患者生存期不長，一般不受重視。在治療非小細胞肺癌靶向藥物上市后，大大延長了患者的壽命，增加了全腦放療患者的生存期，如何將患者神經(jīng)系統(tǒng)腦功能的影響降下來，成為臨床醫(yī)生關(guān)注的課題。

       吳一龍教授希望在三個已經(jīng)上市的靶向藥物中做實驗進行這項研究，在特羅凱、易瑞莎、凱美納三個藥物之中，吳一龍教授選擇了國產(chǎn)創(chuàng)新藥物凱美納。

       在臨床試驗中，吳一龍和他帶領(lǐng)的團隊進行了幾項前瞻性選擇，一是選擇顱內(nèi)病灶大于等于3個的患者，吳一龍教授非常驕傲自己的這項選擇，事實證明，如果只選一個病灶的話，目前立體放射的技術(shù)可以治療這類病人，研究的意義也會削弱。二是選擇了顱內(nèi)病灶至少1個直徑大于1CM的突變患者，因為腦轉(zhuǎn)移看起來密密麻麻，客觀評價藥物在其中起的作用是難題。選擇病灶超過1CM的患者，可以比較清晰的看到藥物的效果。這也是研究發(fā)表后，在業(yè)內(nèi)沒有質(zhì)疑并引起高度重視的原因。

中國創(chuàng)新藥可能改寫全球治療規(guī)范

       研究結(jié)果顯示，埃克替尼顯著改善了腦轉(zhuǎn)移患者的中位生存期，埃克替尼單藥在顱內(nèi)無進展生存期，總體無進展生存期和客觀緩解率方面均表現(xiàn)出優(yōu)越性，且耐受性良好。埃克替尼可成為此類腦轉(zhuǎn)移患者的一種標準治療選擇。

       在2016年12月召開的第17屆世界肺癌大會上，吳一龍教授首次展示了此項研究，引起了很大的轟動，得到國際多位業(yè)內(nèi)專家的贊譽。

       BRAIN研究首次比較了EGFR-TKI埃克替尼與WBI±化療在EGFR突變腦轉(zhuǎn)移患者的效果，也是國產(chǎn)原創(chuàng)新藥凱美納第三個重要研究，達到了預(yù)設(shè)的主要終點指標，具有重要的臨床價值。吳一龍教授表示，BRAIN研究將改變NSCLC腦轉(zhuǎn)移的臨床治療實踐，使中國原創(chuàng)藥物、原創(chuàng)性研究在世界舞臺上展現(xiàn)，體現(xiàn)中國創(chuàng)新藥物的臨床研究從Me too到Me Better的跨越，體現(xiàn)了中國學(xué)者齊心協(xié)力的協(xié)作精神。

選擇國產(chǎn)創(chuàng)新藥做研究

       該研究歷時6年完成，研究由貝達藥業(yè)股份有限公司支持。據(jù)記者了解，已經(jīng)在國內(nèi)上市的三個同類產(chǎn)品中，只有凱美納是國產(chǎn)創(chuàng)新藥，一般來講，跨國藥企資金雄厚，為什么要選擇國產(chǎn)藥做這項研究？

       吳一龍教授告訴記者，選擇國產(chǎn)創(chuàng)新藥既有優(yōu)勢也有劣勢。要想將研究結(jié)果發(fā)表在國際公認的高水平雜志上，必須回答的問題就是為什么不采用國際上通用的靶向藥物作研究？中國的創(chuàng)新藥品的質(zhì)量是否有保證？他坦言，這篇文章發(fā)表前經(jīng)過4次修改，回答了100多個關(guān)于臨床試驗的尖銳問題才得以發(fā)表。

       吳一龍教授說，選擇國產(chǎn)創(chuàng)新藥物也有優(yōu)勢。治療非小細胞肺癌的三個上市藥物都是靶向藥物，中國人的靶點和西方人靶點不同，凱美納是國產(chǎn)藥，上市前在國內(nèi)做過臨床試驗，上市后在臨床上效果優(yōu)異，而且文章發(fā)表后可以讓全世界知道中國創(chuàng)新藥的進展與效果。

中國創(chuàng)新藥走向全球市場

       吳一龍?zhí)寡裕@也是中國創(chuàng)新藥走出國門的必經(jīng)之路。“中國創(chuàng)新藥要想走出國門，必須要接受國際市場的檢驗，必須進行國際多中心臨床試驗，必須符合國際藥物市場的游戲規(guī)則，”吳一龍說，“只有創(chuàng)新藥物才能走出國門，只有創(chuàng)新才有生命力。”

       相比之下，美國、歐洲等國家對臨床研究的數(shù)據(jù)監(jiān)控、藥品質(zhì)量要求非常嚴格，要求可溯源且實行嚴格抽檢制度。這些，我國大部分藥企尚有差距。

       我國的一些藥企已經(jīng)覺醒。貝達藥業(yè)資深副總裁萬江告訴記者，和跨國藥企相比，國內(nèi)藥企規(guī)模相對較小，創(chuàng)新能力較弱，目前國內(nèi)一些藥企和跨國藥企合作，以海外權(quán)益轉(zhuǎn)讓的方式走向全球市場。貝達藥業(yè)股份有限公司走的路不同，貝達藥業(yè)股份有限公司希望招收海外人才，收購國外研發(fā)中心，做國際多中心臨床研究，讓中國的創(chuàng)新藥逐漸進入國外市場。

       萬江告訴記者，BRAIN研究歷時六年，采用國際通用的循證醫(yī)學(xué)方法，花費了大量人力財力精力。他說：“遠見的視野，充足的循證證據(jù)，創(chuàng)新的臨床研究，是中國創(chuàng)新藥物走出國門走向世界的前提。”

不懼挑戰(zhàn) 研發(fā)中國新藥

       在2016年1月召開的國家科學(xué)技術(shù)獎勵大會上，貝達藥業(yè)股份有限公司自主研發(fā)生產(chǎn)的“小分子靶向抗癌藥鹽酸埃克替尼”，被授予國家科技進步獎一等獎。這是中國化學(xué)制藥行業(yè)首次獲此殊榮。此前，該領(lǐng)域僅有跨國藥企的藥物在國內(nèi)上市，價格昂貴，鹽酸埃克替尼是我國首個小分子靶向抗癌藥，第一個適應(yīng)癥是晚期非小細胞肺癌，打破了進口藥在這一領(lǐng)域的壟斷。該藥品是國家“十一五”科技重大專項的成果，獲得多項發(fā)明專利授權(quán)，其化合物結(jié)構(gòu)和晶型專利分別榮獲第十四屆和第十六屆中國專利金獎。該藥品上市后進入醫(yī)保，也促使跨國藥企藥價下降。

國產(chǎn)創(chuàng)新藥是怎么研發(fā)出來的？

       貝達藥業(yè)股份有限公司董事長丁列明于1992年出國，2002年前后，當時的國家政策鼓勵留學(xué)生回國創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)。丁列明剛好有個機會回國創(chuàng)業(yè)。

       丁列明一直在國外從事與醫(yī)藥相關(guān)的研究工作，他說，在美國，科學(xué)家只能做藥物研發(fā)的其中某一段的研發(fā)，很少有幾個科學(xué)家合作完成一個新藥所有的研究，并將其產(chǎn)業(yè)化、走向市場，只有在中國有這種機會。后來他毅然回國，經(jīng)歷10年時間，研發(fā)出鹽酸埃克替尼。

       研制新藥在全球來說都是一件難事。國際醫(yī)藥界有個通行的說法，研制一款新藥要耗時10年時間，投入10億美金。技術(shù)、資金，到審批、臨床試驗，再到上市銷售，任何一個關(guān)鍵節(jié)點上出了問題，都會功虧一簣。丁列明介紹，2000—2002年是其探索期，在此期間，幾位科研人員在國外完成了化合物設(shè)計、合成、篩選新藥化學(xué)庫等一系列基礎(chǔ)工作。2002—2006年是最困難的臨床前研究階段，2005年凱美納正式向SFDA提交新藥臨床研究申請，并在7個月后獲得批準。

       2008年，埃克替尼在北京協(xié)和醫(yī)院完成臨床I期試驗，并上報SFDA申請臨床Ⅱ/Ⅲ期試驗批文。2009年1月，埃克替尼的Ⅲ期臨床試驗正式啟動。2010年5月，進行試驗結(jié)果揭盲，這是一個激動人心又非常緊張的時刻，一旦結(jié)果不理想，不僅意味著十年的研究心血付諸東流，也意味著投資人巨大的投資打水漂。所幸，試驗結(jié)果非常理想。2011年4月，埃克替尼正式獲得SFDA的生產(chǎn)批文，商品名為“凱美納”。

       十年過去，丁列明對中國創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)環(huán)境感受很深，他認為，目前國家對創(chuàng)新項目的支持力度越來越大，資金、政策、氛圍、園區(qū)建設(shè)、市場環(huán)境都在逐步改善。“回國創(chuàng)業(yè)，是我們做的非常正確的決定。這些年醫(yī)藥創(chuàng)新做得風(fēng)生水起，非常有成就感。”

       貝達藥業(yè)股份有限公司是一家由海歸博士團隊創(chuàng)辦的、以自主知識產(chǎn)權(quán)創(chuàng)新藥物研究和開發(fā)為核心，集研發(fā)、生產(chǎn)、營銷于一體的國家級高新技術(shù)企業(yè)。

       萬江告訴記者，從貝達藥業(yè)股份有限公司創(chuàng)立之初，公司就確立了“以自主知識產(chǎn)權(quán)創(chuàng)新藥物研究和開發(fā)為核心”的企業(yè)發(fā)展理念，除了已成功研發(fā)國家1.1類新藥鹽酸埃克替尼外，公司還有20余個在研創(chuàng)新藥項目，主要針對惡性腫瘤、糖尿病、自身免疫性疾病等，其中有7個已經(jīng)進入臨床試驗階段，Ensartinib（X-396）和X-82等項目在國內(nèi)外同步開展臨床研究，公司正朝著“做更多讓中國老百姓吃得起的好藥”的目標而努力奮斗。